双抗与单抗对卒中二级预防的益处和风险 [复制链接]

脑卒中沙龙——每周一学习

年，第20期

双抗与单抗对卒中二级预防的益处和风险

讲者：王声播

目的

抗血小板治疗是非心源性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)二级预防的关键。通过有效地抑制血小板活化途径，双重抗血小板治疗(DAPT)可能比单一抗血小板治疗(SAPT)更能有效降低卒中的风险。然而，检测DAPT与SAPT二级预防的临床试验并未降低卒中的复发率，并且经常报告出血率增加。卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南的指南编写小组委托独立的证据审查委员会(ERC)审查来自随机对照试验(RCT)的证据，该试验涉及DAPT与SAPT在二级卒中预防方面的相对疗效和安全性。

方法

这项系统回顾和荟萃分析以PICOTS格式(人口、干预、比较、结果、时机和环境)解决了指南编写委员会提出并经ERC修订的以下临床问题：“在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者中，在5年内与SAPT相比，DAPT在预防卒中复发方面有什么益处和风险？”这项系统性审查和荟萃分析符合PRISMA(系统审评和荟萃分析的首选报告项目)声明。

美国心脏协会图书馆于年12月5日使用PubMed、Embase(Elsevier)、Cochrane系统综述数据库和Cochrane控制试验注册进行文献搜索，包括年12月至年12月5日的英文出版物。关键搜索参数包括:人;民族:性别:年龄:成人;发表类型:荟萃分析，随机对照试验，系统评论。已发表的荟萃分析和系统综述也进行了人工评估，以确定搜索中遗漏的其他参考文献。完整的搜索策略和结果在表I中。

纳入标准为III期或IV期的随机对照试验，DAPT与SAPT药物的比较，这些药物随机对照试验纳入了至少名TIA或缺血性卒中患者。如果试验包括人群(卒中/TIA患者和有其他事件(如心肌梗死)的患者)，则仅包括按卒中/TIA状态进行分层随机化的试验，即使该试验提供卒中/TIA亚组结果。相关的临床结果必须在随机化后5年内报告。

对于每个RCT，提取的信息包括研究细节、疗效结果和安全性结果。当可用时，提取关于以下结果的信息:复发性缺血性卒中(主要结果)、颅内出血、所有复发性卒中(缺血性卒中或ICH)、心肌梗死、主要不良心血管事件(MACE定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)、全因死亡率、血管死亡和主要出血(由每个研究定义)；数据补充中的表二)。当可用时，从以下预先确定的亚人群中提取数据:卒中/短暂性脑缺血发作发作后72小时内的随机分组、主要卒中、颅内狭窄、颅外狭窄、禁止抗凝的心房颤动以及DAPT/SAPT治疗的持续时间。在审查每个试验的治疗持续时间后，试验被临时分为短期(≤90天)和长期(90天)研究。短期试验在卒中/短暂性脑缺血发作后7天内随机分配受试者。

我们使用随机效应荟萃分析，对具有相似治疗持续时间和结果评估时间的研究，评估了各研究的总结治疗效果。对于每个RCT，我们计算了未调整的缺血性卒中相对风险和次要结局。在敏感性分析中，我们排除了任何具有高偏倚风险的试验。

结果

文献综述确定了篇文章；26项进行了全文审查(图1)，纳入包括7项试验的13份报告。从这些中提取的细节可以在数据补充中的表三中找到。五个短期治疗试验(14-90天)，每个试验都提前开始治疗(7天)，报告了短期结果(14-90天；Table2)。除了90天的主要结果时间点外，CHANCE也报告了1年的结果。在两项长期治疗试验中，SPS3和MATCH以延迟的方式开始治疗，并报告了长期结果(表2)。

纳入系统评价的试验数量大于纳入荟萃分析的试验数量，因为有2项试验没有在要求的时间点报告结果。五项试验随机分配了14到90天的治疗。在所有试验中，参与者在卒中/短暂性脑缺血发作后12小时至7天内登记。在两个较大的试验中，DAPT组的缺血性卒中复发风险明显低于SAPT组，即POIT和CHANCE，这两个试验分别在症状出现后12(POIT)或24(CHANCE)小时内招募患者。

分析中包括了三个短期试验，因为它们在相同的90天时间点报告了结果(尽管并非所有结果都可用)。其他两项试验报告了不同时间点(14天和30天)的结果，因此不包括在荟萃分析中(表2)。根据3项试验，与SAPT相比，DAPT与90天内缺血性卒中复发风险较低相关。排除了1项具有高风险偏倚的试验后重复分析时，结果是相似的；值得注意的是，分析中保留的两项试验均在症状出现后12至24小时内招募患者(数据补充中的图五)。DAPT与总复发卒中(缺血性卒中加脑出血)减少相关。

长期试验中纳入系统评价的试验数量(n=2)与纳入荟萃分析的试验数量(n=2)相同。两项试验测试了平均18到40个月的随机分配治疗。2项试验(SPS和MATCH)的详情见数据补充中的表三。参与者在MATCH卒中/短暂性脑缺血发作的前3个月内登记。在这两项试验中，参与者被随机分配到氯吡格雷加阿司匹林或SAPT治疗至少18个月。在每个试验中，DAPT组的大出血显著增加。

两项长期试验都包括在荟萃分析中。与SAPT相比，DAPT与复发性缺血性卒中的显著减少无关。然而，DAPT与更高的脑出血风险和较高的大出血风险相关。在全因死亡率(I2=78.5%)和大出血(I2=75.5%)方面，观察到试验效应之间的高度异质性。

讨论

这项对DAPT和SAPT进行二级卒中预防比较的系统综述和荟萃分析有几项发现。根据3项早期开始(1周)和短期治疗持续时间(90天)的试验，在预防复发缺血性卒中、任何复发卒中和轻度卒中或高风险短暂性脑缺血发作患者(出血风险低)的MACE方面，DAPT优于SAPT。两项试验的荟萃分析发现，与SAPT相比，DAPT治疗大出血的风险增加了88%，但置信区间较宽。这一结果没有发现显著的异质性，但由于试验数量少，可信性较低。CHANCE将极少数出血事件归类为严重，尽管DAPT组20例，SAPT组16例。研究调查人员对POINT和CHANCE的汇总分析发现“大出血或小出血”和“小出血”的风险增加。因此，在高危短暂性脑缺血发作或轻度缺血性卒中后的早期使用DAPT应考虑出血风险增加的可能性。就长期二级预防而言，在预防复发性缺血性卒中方面，DAPT并不优于SAPT，但与脑出血和大出血风险显著增加相关。荟萃分析中包含的2项长期试验纳入了仅患有腔隙性卒中的患者，或之前患有卒中或短暂性脑缺血发作且至少有1个额外血管风险因素的患者。因此，结果可能不会推广到更广泛的卒中人群。

短期试验在卒中后不久开始随机治疗，对于两个较大的试验在12或24小时内，对于较小的试验在72小时或7天内。长期试验在卒中发作后3个月或6个月内开始随机治疗(平均随机时间分别为27天和62天)。卒中复发的绝对风险在卒中的前几个月最高(尽管仍然适中)，因此在卒中后不久开始治疗的试验中，降低卒中复发风险的益处可能更容易识别。同样，DAPT的持续时间越长，参与长期试验的受试者越容易出现随时间推移而积累的出血并发症。

结论

当在轻微卒中/高风险短暂性脑缺血发作后早期开始且治疗持续时间90天时，DAPT在预防继发性缺血性卒中方面比SAPT更有效。然而，当治疗持续时间较长且在卒中或短暂性脑缺血发作后较晚开始时，DAPT在预防缺血性卒中方面并不比SAPT更有效，并且它增加了出血的风险。

图文编辑｜卢鑫

图文审核｜王声播

文献：10./10./STR.