约翰霍普金斯大学Daniel教授领衔全球78家医院采用微创血肿清除联合阿替普酶溶栓对脑出血患者功能预后的影响进行了临床研究(MISTIEIII)，结果发表在年2月的《THELANCET》
研究背景
幕上脑出血所致急性脑卒中的发病率和死亡率较高。开颅血肿清除术在大型随机试验中没有发现任何益处。我们评估了微创血肿清除联合阿替普酶溶栓（MISTIE，手术目标为减少血肿大小到15ml或更少），是否能改善脑出血患者的功能预后，相关结果发表在年2月的《THELANCET》上。
研究方法
MISTIEIII是一项开放标签、盲终点，在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和亚洲的78家医院进行的3期临床试验。我们招收了18岁及以上的自发性、非创伤性、血肿体积在30ml或以上的幕上脑出血患者，使用计算机生产的4或6块大小的数字序列，将患者集中随机分为图像引导的MISTIE治疗组（每8小时1.0mg阿替普酶，最多9剂）或标准治疗组。主要结果是良好的功能性结局，定义为在天时达到改良Rankin评分（mRS）0-3分的患者比例，并根据预先指定的基线协变量（稳定的脑出血大小、年龄、GCS评分、稳定的脑室出血大小、以及血肿的位置）的组间差异进行调整。在改良的意向性治疗（mITT）人群中对主要疗效结果进行分析，包括所有接受治疗的合格的、随机分配的患者。所有随机分配的患者均纳入安全性分析。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT。
研究结果
在年12月30日至年8月15日之间，名患者接受随机分配：MISTIE组为名（50%），标准治疗组为名（50%）。名患者（MISTIE组为n=；标准治疗组为n=）接受了治疗，并纳入mITT分析。根据mITT初步调整后的疗效分析，估计MISTIE组中45%的患者和标准治疗组中41%的患者在天的mRS评分为0-3分（调整后的风险差异为4%[95%CI-4至12]；p=0.33）。使用经基线变量调整的广义有序logistic回归模型对天mRS进行敏感性分析，结果表明，在mRS评分高于5对5或以下、高于4对4或以下、高于3对3或以下、高于2对2或以下时，MISTIE与标准治疗的估计优势比分别0.60（p=0.03）、0.84（p=0.42）、0.87（p=0.49）、0.82（p=0.44）。在第7天时，MISTIE组的名患者中有2名（1%）死亡，标准治疗组的名患者中有10名（4%）死亡（p=0.02）。在第30天时，MISTIE组的24名（9%）患者和标准治疗组的37名（15%）患者死亡（p=0.07）。在MISTIE和标准治疗组之间，有症状性出血和颅内感染的患者人数相似（症状性出血：名患者中有6例[2%]vs名患者中有3例[1%]，p=0.33；颅内感染：名患者中有1例[1%]vs名患者中有0例[0%]，p=0.16）。在第30天时，MISTIE组名患者中有76例（30%），标准治疗组名患者中有84例（33%）出现一个或多个严重不良事件，组间严重不良事件数差异有统计学意义（p=0.）。
MISTIE和标准治疗组间参数的比较，MISTIE组更容易达到治疗目标，即血肿≤15ml，且ICP升高（≥20mmHg）和CPP降低（＜70mmHg）事件较少发生
在天时，MISTIE组和标准治疗组mRS评分达到0-3分的比例分别为44%（/）和42%（/）；eGOS评分达到4-8分的比例分别为39%（94/）和36%（84/）
两组间天的全因死亡率比较差异为6-8%（p=0.08），MISTIE组低于标准治疗组（HR=0.67，95%CI0.45-0.98，p=0.）
MISTIE组的7天、30天、天死亡率低于标准治疗组，无症状性出血发生率高于标准治疗组、30天的严重不良事件发生数高于标准治疗组；两组颅内感染和症状性出血发生率无差异
根据年龄、性别、种族、血肿体积、GCS评分等调整的亚组分析未显示明显的结局差异
研究结论
对于中等量至大量脑出血，MISTIE技术并未提高脑出血后天达到良好反应的患者的比例。MISTIE技术的实施是安全的。
讨论
在MISTIEIII试验中，经影像引导的微创脑内血肿清除联合阿替普酶溶栓的技术与标准治疗组相比，并没有改善脑出血患者的功能预后。虽然MISTIE组患者的天死亡率低于标准治疗组，但该结果未经过校准，只能作为一种探索性结论。研究显示血肿清除的程度与更低的mRS评分（0-3）有一定的相关性，而这种联系有可能是得益于手术，也有可能是由于一些未经分析的混杂因素的影响（如患者的血肿形态、位置更适合MTISTIE技术清除血肿，这类患者预后更好，而与治疗本身无关）。因此，当外科医生的水平还无法一致性地达到手术预定的目标时，即清除血肿至≤15ml，不推荐将MISTIE技术作为所有脑出血患者的干预措施。MISTIE技术在再出血、颅内感染及其他严重不良事件的发生率与标准治疗组相似，因此该项技术的实施是安全的。为了更好的评估MISTIE技术对脑出血患者功能预后的影响，后续的临床试验需要相应的培训和临床经验以达到一致的手术目标。
个人体会
关于脑出血的治疗方式，目前仍存在很多争议。大骨瓣开颅血肿清除术不仅不能明显改善死亡率，其所带来的不良反应也被越来越多的重视。本文是一项大型的随机临床试验，研究证实MISTIE技术在安全性方面是有保障的，虽然结果并未证明该技术能够改善脑出血患者的功能预后，这也与研究中术者水平的参差不齐有关。正如文中所述，目前该项技术尚不能推荐用于所有脑出血患者，但对于合适的患者不失为一种有效的治疗手段。另外，该研究针对的是幕上血肿，而我们知道，幕下血肿开颅手术的损伤更大，对合适的患者是否也可采用这种微创联合溶栓的方式，值得探讨。
