撰文
Qi
#肥胖#患病率的迅速增加可能与早期生活决定因素相关，比如哺乳期母体高脂饮食（HFD）更易引起后代在成年期出现肥胖和葡萄糖稳态受损，这种代谢功能障碍与白色脂肪组织（WAT）功能受损、棕色脂肪组织（BAT）产热活性抑制和下丘脑回路异常相关。此外，一些流行病学研究报告指出，母乳喂养对后代的肥胖具有保护作用，但大多受到样本量小或混杂因素的限制。母乳富含几种生物活性因子可能参与调节能量稳态的不同机制，另外母乳喂养的持续时间也被认为与儿童瘦素基因的表观遗传改变相关。
为了确定母乳喂养对能量稳态的重新编程是暂时性的还是能一直持续到成年期，以及哪些分子因素可能导致这些代谢变化，年7月25日，来自西班牙医院的LuisaM.Seoane团队等在NatureMetabolism杂志上合作发表了一篇题为ProlongedbreastfeedingprotectsfromobesitybyhypothalamicactionofhepaticFGF21的文章，他们设计了一个延长哺乳期并随后给予HFD的大鼠模型，结合转基因小鼠进行深入的代谢表型分析，证明了长期哺乳如何改变接受正常饮食（CD）或HFD后代的代谢参数，并阐明由外周信号触发的下丘脑机制以影响能量平衡的这些变化。
为了阐明延迟断奶对幼崽的影响，作者首先对实施标准断奶（SW，产后3周）或延迟断奶（DW，产后4周）的幼崽给予CD或HFD直至它们18周龄。与SW-HFD组相比，DW-HFD组体重减轻、积累的脂肪量显著减少，能耗更高，循环甘油三酯、胆固醇等水平降低，并表现出葡萄糖耐量改善和胰岛素敏感性增加，在冷暴露测试中也表现出更强的产热反应。有趣的是，如果通过脑室内注射瘦素，DW-HFD大鼠在24小时内食物摄入量和体重显著降低，下丘脑瘦素受体信号通路被激活，而SW-HFD不受影响，这些发现说明延长哺乳期可以增强HFD大鼠对瘦素的反应。与这些表型相一致，DW-HFD大鼠中BAT产热标记物UCP1、脂肪分解标记物pHSL水平明显高于SW-HFD组。
需要注意的是，肝脂肪变性是DIO动物中的常见表型，FGF21作为一种具有刺激产热活性和减少肝脏脂肪变性的肝因子，在DW-HFD中显著增加。为了确定FGF21的产生是否与延长哺乳对DIO的影响存在因果关系，作者通过尾静脉注射的方式递送了选择性靶向肝脏FGF21的shRNA的慢病毒载体。此时，Fgf21的降低逆转了DW-HFD的上述表型，说明延长哺乳的获益是由肝脏FGF21产生增加介导的。
能量代谢和摄食行为由下丘脑神经元调节，它们响应循环代谢信号。其中一种调节BAT产热的机制涉及下丘脑外侧区（LHA）和未定带（ZI）多巴胺能D2受体的表达。与SW-HFD组相比，DW-HFD大鼠的LHA/ZI中D2R水平增加，在Fgf21敲低时则下调，与敲低Fgf21一致，延长哺乳对肩胛间温度和UCP1水平的增高，肝脂肪变性和血浆甘油三酯的改善都被LHA/ZI中的D2r沉默部分或全部减弱。为了验证FGF21是否可以直接作用于LHA/ZID2R神经元，作者将AAV8-EGFP-floxed或AAV8-shFgfr1-floxed立体定向递送到D2r-Cre小鼠的LHA/ZI中后发现FGF21受体在LHA/ZID2R神经元中选择性减少，证实FGF21通过其受体FGFR1直接作用于这些下丘脑神经元。之前的研究结果表明，下丘脑多巴胺能系统的产热作用所需的LHA/ZI神经元是表达D2r的GABA能神经元。为了确定这群细胞是否参与上述过程，作者利用FACS分选出D2R-GABA能神经元，并特异性敲低D2r，也同样逆转了延长哺乳的益处。
那么外周FGF21是通过什么途径进入下丘脑中的目标神经元呢？将代谢信号循环到下丘脑的主要通道被认为是正中隆起，这是一个位于第三脑室底部的脑室周围器官，其特征是具有有孔内皮的毛细血管，瘦素和生长素释放肽等代谢信号传导就依赖于称为“tanycytes”的特殊下丘脑胶质细胞主动转运。与SW-HFD大鼠相比，DW-HFD大鼠中的FGF21免疫反应性在tanycytes中显着增加，如果特异性抑制tanycytes中Fgfr1表达，在冷暴露后BAT温度和产热标记UCP1降低。这些发现提出一个有趣的可能，即肝脏FGF21对BAT活性的调节作用可能依赖于FGFR1介导的FGF21tanycytes转运。
总的来说，这项工作表明长期母乳喂养通过影响肝脏与下丘脑通讯和下丘脑代谢调节的长期生理变化，构成了一种针对肥胖的保护机制，为更好地理解早期生活事件导致的长期生理重塑的机制奠定了基础，具有重要的健康益处。
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