伴有意识丧失发作的脑室内出血
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研究背景
自发性脑出血（ICH）是一种严重的神经系统疾病。年死亡率接近50%，ICH的发病率在过去70年中增加了近三倍，最近每10万人/年增加73例。探索新的治疗靶点和有效的治疗方法对治疗脑出血尤为重要，脑室内出血（IVH）与不良预后独立相关，其导致预后恶化的因素包括脑膜炎、血液分解产物引起的脑膜炎、脑积水的发生以及颅内占位效应导致颅内压升高。对ACT-2研究队列的分析表明，IVH与脑出血后早期（24小时内）和晚期（7天内）神经功能恶化独立相关。因此，对IVH的早期认识可能是建立新疗法的第一步，其旨在控制或清除脑室内血液，从而减轻并发症的发生。
IVH对时间敏感，并与血肿扩大（HE）有关，而血肿扩大又可通过控制血压、控制凝血参数或手术干预加以限制。在48%-54%的病例中，IVH发生在症状出现后的最初几个小时，并且已经出现在入院时的CT扫描中。因此，医院之前确定IVH风险，则更可能影响患者分诊、急性处理和潜在的手术预安排。院前IVH标志物可能与移动式卒中单元相关，在移动式卒中单元中，医院之前对颅内出血进行CT诊断。或者，医院之前没有进行诊断性CT扫描，院前标记物可以作为诊断小组的一部分，与急性血清生物标记物一起用于区分缺血性和出血性中风。
在自发性蛛网膜下腔出血患者中，发作时意识丧失（LOC）与大量蛛网膜下腔出血有关。我们推测脑出血的脑室内扩张也可能与LOC有关，可能是由于血液破入脑室而不是被脑组织保留，从而导致颅内压突然升高。在这里，我们测试了脑出血发病时的LOC是否可以作为入院或随访CT时IVH的急性临床标志物。
研究方法
我们对脑出血种族变异（ERICH）研究中收集的数据进行了回顾性分析。ERICH研究的方法已经在前面进行了详细描述。简而言之，ERICH是一项多中心前瞻性病例对照研究，在美国19个招募中心的41个地点招募了名非西班牙裔黑人、名西班牙裔和名非西班牙裔白人自发性脑出血患者。在ERICH中，脑出血被定义为严重头痛的突然发作、意识水平的改变，或局灶性神经功能缺损，脑影像检查证实脑出血。这包括华法林相关的脑出血以及围产期脑出血，原发性IVH也包括在ERICH中。排除恶性肿瘤导致凝血障碍、硬脑膜静脉窦血栓形成相关出血、血管畸形、动脉瘤、肿瘤或近期缺血性卒中出血性转化的ICH。为了确定患者是否有资格纳入ERICH，神经病学家回顾了患者的临床表现和神经影像学。临床特征和医院图表的抽象和经过培训的研究人员对患者进行访谈前瞻性收集的。标准化数据收集方案的一部分是对症状和体征的评估（即使患者进入/寻求治疗的症状）。呈现时的精神状态分为“警觉和定向”、“昏睡/嗜睡”、“警觉但困惑”、“昏迷/无反应”或“姿势”，症状发作时精神状态属于“昏迷/无反应”或“姿势”的患者被定义为ICH发作时意识丧失。
ERICH队列的神经影像学评估和血肿体积测定已经在前面描述过。初始和随访CT图像用于获得以下变量：ICH位置以及ICH和IVH体积，使用半自动计算机化体积分析（Alice软件，ParexelCorpo-ration，Waltham，MA）。IVH的存在被定义为IVH体积测量值0。在CT随访的患者中，确定随访ICH体积以评估血肿扩张（HE）。其被定义为在基线检查和第一次随访扫描之间血肿体积增加33%或6毫升。脑出血部位分为深部（基底节或丘脑）、脑叶、脑干、小脑或原发性下腔出血。
主要终点是在入院或随访CT时发生IVH。为保证入院和随访影像的一致性，本研究未考虑MRI。次要终点是ICH指数后90天的不良结局，定义为改良Rankin量表（mRS）评分为4-6分。90天时的健康相关生活质量（HRQoL）用EQ-5D量表进行测量（以4-6分为标准）?0.11–1;较高的数值表示较好的HRQoL和EQ-5D视觉模拟量表（EQ-5DVAS；在0-的范围内；数值越高，自我报告问卷（HRQoL）的效果越好。
研究结果
在参与ERICH研究的例ICH患者中，我们排除了例因CT容积测量缺失而导致的ICH患者和例因症状发作而导致的ICH患者。纳入患者（n=）的基线特征如表1所示。LOC患者（n=）比无LOC患者（n=）更年轻（平均60岁比62岁，p=0.），其中女性比例更高（49比40%，p=0.04）。初次LOC患者在ED到达时GCS评分中位数较低（中位数6比15，p0.），入院收缩压较高（比mmHg，p0.），血糖较高（比mg/dl，p0.）。例（77%）LOC患者在入院或随访CT扫描时出现IVH，而例（41%）无LOC患者出现IVH（p0.）。LOC患者的初始脑出血量（26vs.10ml，p0.）和峰值脑出血量（28vs.11ml，p0.）均显著高于无LOC患者。在入院或随访CT扫描中出现IVH的患者与在任何CT扫描中未出现IVH的患者的特征如表2所示。表3医院干预措施、院内死亡率、3个月功能性（mRS）检查结果，根据脑出血发病时LOC的存在与否对患者的生活质量结果（EQ5D）进行分层。LOC患者的院内死亡率为38%，而无LOC患者的院内死亡率为7%（p0.）。27%的LOC患者在3个月时出现不良的功能结果，而无初始LOC的患者为23%（p0.）。3个月时的EQ5D表明初始LOC患者的生活质量在大多数类别中明显较差，但疼痛、焦虑和抑郁除外，两组之间相似（p=0.09）。
表1：患者的基线特征，根据最初的意识丧失进行分层。
表2：医院CT扫描中有无IVH对患者的基线特征进行分层
表3：有或无LOC医院干预、结束护理和预后结果。
表4：对任何CT扫描中IVH的存在进行二元logistic回归分析。
表5：3个月(mRS4-6)不良结局的二元logistic回归分析。脑出血评分要素、血肿扩张和最初意识丧失作为协变量。
表6：控制ICH评分元素和血肿扩张(表5)作为协变量，并添加各种GCS二分法，对3个月后的不良预后(mRS4-6)进行二元logistic回归分析。
研究结论
在这项前瞻性多中心队列脑出血病例分析中，院前发作时意识丧失（LOC）与入院或随访颅CT扫描时出现脑室内出血（IVH）密切相关。这一信息可能在将来的临床试验中对患者分类和风险分层有用。LOC也与自发性脑出血（ICH）后的长期神经功能功能结果有关，但这种影响的很大一部分受到IVH的影响。同时该研究结果强调了脑出血作为治疗目标的重要性。未来的研究需要明确LOC如何整合到预测IVH的临床工具中，以及IVH和LOC通过何种机制发生关联。
讨论
在来自多中心病例对照研究ERICH的ICH病例中，我们发现ICH发病时的意识丧失与入院或随访CT显示的IVH独立相关。当调整ICH评分和HE的成分时，LOC也与90天的不良结果相关。这些发现在敏感性分析中得到证实，排除住院时药物筛选阳性的患者和脑出血位于脑干的患者。在急诊治疗后控制GCS时，LOC和预后之间的关联部分保留，这取决于使用的GCS截止值，表明LOC和入院GCS之间的预后信息重叠。中介分析显示，LOC与结局之间的关联通过IVH显著中介。由于脑干出血靠近网状激活系统和心室系统，我们进行了敏感性调解分析，排除脑干出血患者。该分析产生了与初步分析相似的结果，表明LOC通过IVH对预后的介导作用不是由脑干血肿定位驱动或显著减弱的。总的来说，这些发现表明在脑出血患者中，症状发作时的LOC是IVH的一个标志，而IVH反过来又恶化了预后。
先前的研究已经证实，脑出血的脑室内扩展是一个时间依赖性过程，在原发性脑实质出血后可以延迟发生，7%-10%的脑出血病例在入院CT扫描后出现脑室内扩展。就其对结果的影响而言，IVH不是一个“全有或全无”的事件。IVH程度的增加与预后不良的风险增加相关。这些发现表明，可能有一个亚组的脑出血患者，其脑出血的诊断早期足以通过血压控制或手术干预来预防IVH或控制早期IVH。当然，这些干预措施仍然需要在前瞻性试验中检验其疗效。尽管IVH与临床结局之间存在一定的关系，但目前还没有针对IVH预测的专门研究。据报道，一方面ICH体积增大与入院时的高血糖，另一方面与IVH的发生有关，出血部位也与IVH呈负相关。在我们的研究中，我们再现了脑出血的定位和下腔静脉高压之间的反比关系。然而，在多变量分析中，收缩压和入院血糖与IVH的存在无关（表4）。值得注意的是，LOC患者的一些基线特征与无LOC患者不同。无LOC的患者年龄较大，男性更常见，高血脂症更常见，在家服用阿司匹林的频率更高，入院时PTT值更高。
我们的研究补充了一个新发现，即LOC是IVH的急性临床标志物。LOC与IVH的独立相关性最强，医院之前收集的早期数据点——LOC可能比急诊科GCS评分或CT和实验室检查结果（医院之前才可用）对IVH的早期预测更具临床意义。我们对院前LOC变量和ED中二分法GCS的头对头比较表明，LOC在较低的临界值（小于8）下压倒GCS，这更倾向于与“意识丧失”相一致。这表明ICH后的早期意识水平对预后的意义大于对照组急诊室的意识评估，可能是因为院前的意识水平受镇静药物影响小的原因。
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