脑卒中沙龙——每周一学习
年，第21期
氨甲环酸在脑出血患者中的应用:一项多中心、随机、安慰剂对照、2期试验
讲者：叶建锋
目的
在全球范围内，每年有万人患有脑出血后遗症，万人因此死亡，占人类死亡总数的5%。脑出血患者临床结局的主要决定因素是年龄、神经功能缺损、出血原因、位置和体积。这当中体积是关键的因素，与缺血性卒中一样，颅内出血通常是一个动态过程，大多数患者在症状出现后的最初几个小时内出血增加，这为干预提供了一个目标窗口。一些止血剂已被测试用于减少脑出血的增长。例脑出血患者在症状出现后4h内进行了重组活化凝血因子VII(rFVIIa)的两项试验，但没有显著改善预后。在TICH-2试验中，例出现症状后8小时内接受了氨甲环酸的治疗，但没有显著改善功能结局。两种药物都减少了脑出血的增加，但对总计的影响较小，从1mL到5mL。
虽然大多数脑出血增加发生在就诊前，三分之一患者的明显增长发生就诊后。CT血管造影剂外渗，即所谓的点征，可以作为鉴别持续出血患者的生物标志物。
在这里，我们报道了STOP-AUST(点征和氨甲环酸预防ICH生长-澳大利亚试验)的结果，这是一项随机对照试验，使用点征选择脑出血患者，并在卒中发作4·5小时内比较静脉注射氨甲环酸与安慰剂治疗。
方法
Stop-Aust是一项在澳大利亚、芬兰、和台湾省共13家医院进行的前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照、研究人员领导的2期试验。
如果患者年龄在18岁或以上，有非创伤性脑出血并有斑点体征，并且可以在症状出现后4.5h内和CT血管造影后1h内治疗，则符合条件。参与者选择的成像要求在随机选择之前进行CT血管造影术，以显示斑点征。
患者被随机分配接受安慰剂或氨甲环酸(1：1)，随机排列不同大小的区块。研究产品被分发给外部难以区分的密封治疗药盒的参与中心，这些药盒含有氨甲环酸或安慰剂(0.9%NaCl)，装在不同的标准安瓶中。随机化后，将与随机化试剂盒编号对应的密封治疗试剂盒交给没有参与患者管理或评估的外部人员(药剂师、护士或其他专业人员，根据当地做法)，由其将两个安瓶插入两袋生理盐水中，并将有记号的研究产品交给研究人员，以便管理患者。
所有受试者均接受氨甲环酸1g加入0.9%氯化钠mL超过10min，然后1g加入0.9%氯化钠mL静脉滴注超过8h，或给予相同给药程序的安慰剂，在症状出现后4.5h内开始。在开始用药后24小时(±3)进行第二次CT扫描，以评估出血的增长情况。在输液过程中和输液后记录生命体征，并按标准护理管理血压。该方案要求在基线和24小时进行心电图检查，但只有在心电图或临床症状提示心肌缺血时才评估肌钙蛋白。用药后21~27h评定神经功能缺损，90d(±7)评定功能结果。研究开始后，对患者进行90天(±7)的随访，观察不良事件。
主要结果衡量指标是研究开始后24小时(±3)内脑出血的增长情况，根据基线脑出血量调整后至少增加33%或6mL来定义。
次要疗效结果指标为研究开始后24h(±3)时的脑内出血绝对量和脑室内出血绝对增长量(±3)；90天时MRS0~4或恢复至卒中前评分；90天时MRS0~3或恢复至卒中前评分；90天时MRS发生明显偏移。二次安全性措施包括重大血栓栓塞事件和任何原因造成的死亡，均持续90天。
按方案依从性；按首发治疗时间(≤3h比3h)；基线脑内出血量(30mL比≥30mL)；解剖位置(深、叶或小脑)；脑室出血(有或无)；格拉斯哥昏迷评分(12比8-12)；以及年龄(70岁比≥70岁)进行预先定义的亚组分析。
结果
我们在年3月1日至年8月13日期间招募了名参与者。所有连续脑出血患者的综合筛查数据并不是在所有地点都能获得，因为研究人员可用于筛查的情况各不相同。记录基于筛查和当地前瞻性卒中登记的补充，从13个地点中的7个获得筛查和排除数据(4个在澳大利亚，1个在芬兰，2个在泰国)。在研究期间，共收治了名脑出血患者，其中88人(2.6%)被纳入试验。在所有入院的脑出血患者中，按部位招募的比例从1.5%(10/)到5.0%(40/)不等。就诊晚和没有斑点体征是没有被招募的主要原因，排除了大约40%的患者。抗凝治疗在澳大利亚排除了大约5%的患者，在芬兰排除了10%，但在台湾并不常见。在台湾，早期手术是一种常见的原因(超过筛查人数的10%)，但在芬兰和澳大利亚相当少见。
基线时，参与者的中位年龄为71岁，中位脑出血量为14.6mL，NIHSS评分中值为13。从发病到基线扫描的中位时间为min(77~)，从基线扫描到治疗的中位时间为41min(29~56)，发病到治疗的中位时间为min(~)。参与者的特征在不同的组之间是无差异的(表1)。
两组的主要疗效结果无差异，安慰剂组50例中26例(52%)和氨甲环酸组50例中22例(44%)从基线到24小时有脑出血增长。一项显着性的事后分析显示，如果除了基线容量外，调整从发病到治疗的时间，主要结果没有变化。
安慰剂组50名患者中有8名(16%)和氨甲环酸组50名患者中有13名(26%)在90天内死于任何原因。一例死亡是由于脓*症，其他的都是由于卒中进展。现场调查人员或中央评估员认为没有一例死亡与研究药物有关。我们对7天内的死亡进行了详细的事后分析：氨甲环酸组50名患者中有6名(12%)死亡，安慰剂组50名患者中有4名(8%)死亡。安慰剂组有2例(4%)血栓栓塞并发症，氨甲环酸组有1例(2%)(表2)。在预定义的亚组中，没有一组显示出与治疗效果显著的交互作用(图2)。
没有随访的氨甲环酸组患者没有包括在绝对增长分析中。从基线到24h，脑内出血增长中位数为2.7mL(IQR0.1~13.7)，安慰剂组为3.4mL(0.0~16.0)，氨甲环酸组为1.9mL。基线容量调整后的绝对脑出血增长从基线到24小时为-1.8ml（图3)。
讨论
我们在急性出血患者症状出现后4.5h内对氨甲环酸和安慰剂进行的研究没有显示出脑内出血增长明显减少的证据。没有与治疗相关的安全问题。预先指定的亚组分析本质上是探索性的，可能有助于为未来的试验假设设计提供信息。
我们之所以选择4·5小时进行这项研究，是因为已知脑出血中的血肿增长发生得较早，因此越早治疗可能更有益。虽然缺血性卒中和脑出血患者不能仅凭临床表现加以区分，但传统上，急救医疗服务机构会在症状出现后4·5小时内将医院进行诊断和治疗。
在卒中患者中，氨甲环酸最初在蛛网膜下腔出血的临床试验中得到了广泛的测试。Cochrane对名患者的荟萃分析得出结论，由于对再出血的治疗效果被过量的脑缺血事件所抵消，因此没有任何益处。这些试验大多是在20世纪70年代和80年代进行的，剂量比我们的试验大得多-通常每天6克，持续3-6周。
年，在创伤患者(n=1)中使用与本研究相同剂量的安慰剂对照CRASH-2试验取得阳性结果后，人们重新对氨甲环酸产生了兴趣。患者的预后得到了改善，尤其是在创伤后3小时内早期开始治疗。值得注意的是，血栓栓塞并发症没有增加。年发表的HALT-IT试验在名胃肠道出血患者中进行，剂量在24小时内超过4g，并没有显示出临床益处，而且显示静脉血栓栓塞事件增加。
氨甲环酸首先在马来西亚的一项小型试验(n=30)、26项试验和两项TICH试验中用于脑出血患者。在TICH试点试验(n=24)之后，TICH-2试验中名脑出血患者接受了与我们研究中相同剂量的氨甲环酸或安慰剂治疗。虽然氨甲环酸组出血性增长的比例较小(氨甲环酸组为4例，例[25%]，安慰剂组为8例，例[29%])，但有生长数据的患者90天的功能结果在两组间没有差异。例CT血管造影中56例(氨甲环酸组24例，安慰剂组32例)斑点征阳性，但氨甲环酸对这一亚组的治疗效果未见报道。
在急性创伤中，氨甲环酸有很强的治疗交互作用，越早治疗效果越好，最好在创伤后1h内，超过3h后治疗效果可能消失。同样，在急性缺血性卒中的再灌注治疗中，时间也是至关重要的，早期治疗最有益处，大多数患者的治疗效果会在4.5h或6h后消失-只有选定的患者才能在以后的时间窗内使用先进的成像技术进行识别。氨甲环酸在早期时间窗口治疗脑出血患者的进一步试验已经在进行中。
总之，尽管氨甲环酸治疗是安全的，没有增加血栓栓塞并发症，但我们的研究没有提供氨甲环酸预防颅内出血增长的证据。由于出血增长是急性脑出血致残和致死的一个主要原因，迫切需要新的、安全的、有效的治疗来遏制正在发生的出血。更大规模的氨甲环酸试验，更简单的招募方法和更早的治疗窗口，是合理的。
结论
我们的研究没有提供证据表明氨甲环酸可以防止颅内出血的生长，尽管治疗是安全的，没有增加血栓栓塞并发症。更大规模的氨甲环酸试验，更简单的招募方法和更早的治疗窗口，是合理的。
图文编辑｜卢鑫
图文审核｜叶建锋
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